药代动力学研究组简介
药代动力学课题组现有教授2名，副研究员1名；博士研究生2名，硕士研究生11名。课题组主要专注以下两方面研究：（1）药物体内处置及其调控机制；（2）基于中药体内暴露及调控机制的肿瘤化学预防药物的发现。课题组多年来对中药活性成分特别是黄酮类（Flavonids）化合物肝肠处置及调控机制进行研究，证实了黄酮体内处置同时受“肝肠循环”，“肠肠循环”和“局部循环”三个循环的调控（图1）；我们也证实了药物代谢酶（CYP450s）和外排转运蛋白（如P-gp）共同阻抗附子（Aconitum Lateralis Radix Praeparata）主要毒/效成分（乌头生物碱）入血，调控其药效和毒性（图2）。近期，课题组发现中医经典名方“小柴胡汤”可通过逆转SN-38导致的肠道Ugt1a活性降低而显著减少伊立替康化疗所致重度迟发性腹泻（SDOD）的发生率；同时，小柴胡汤不改变伊立替康的药动学特征和抗肿瘤药效。
图1. 中药中的黄酮（Flavonids）是重要的药效物质，但其体内生物利用度低，影响其进一步开发及临床应用。我们研究发现肝肠三循环（Enterohepatic recycling, Enteric recycling, and Local recycling）共同调控黄酮体内处置过程，使黄酮在肝肠的局部生物利用度提高，且滞留时间延长。黄酮在肠道产生局部药效很可能与肝肠三循环调控黄酮处置有关，为黄酮及含黄酮中药在肝肠疾病的预防与治疗中发挥作用提供依据。
图2. 附子（Aconitum Lateralis Radix Praeparata）是中医临床常用中药。其主要药效/毒性成分乌头生物碱在体内被P450酶（如CYP3A4和 2D6）代谢，同时被外排转运蛋白（P-gp, BCRP, 和MRP2）外排。药物代谢酶和外排转运蛋白共同阻抗乌头生物碱入血，调控其药效和毒性。
研究生导师
刘中秋 教授 胡 明 教授 朱丽君 副研究员
liuzq@gzucm.edu.cn huming@gzucm.edu.cn zhulijun@gzucm.edu.cn
部分在读研究生
主要项目
科技部国家重点研发计划，YS2017YFGH000810，基于体内暴露的中药附子质量标示物的挖掘、确证与应用，2019/01-2021/12，95万元。
国家自然科学基金面上项目，81874343，基于“化学-PD/PK”的附子质量标志物发现、确证及其调控毒效的分子机制研究，2019/01-2022/12，57万元。
国家自然科学基金国际（地区）合作与交流项目，81720108033，肝肠三循环调控黄酮和含黄酮中药干预结肠癌的分子机制，2018/01-2022/12，234万元。
广州市科技计划项目珠江科技新星专题，201806010199，基于UGT代谢酶和外排转运蛋白偶联作用的秦皮香豆素类活性成分及其衍生物体内处置特征及机理研究，2018/04-2021/03，30万元。
国家自然科学基金青年项目，81603379，中药秦皮及其香豆素类活性成分的肝肠处置及调控机制，2017/01-2019/12，17万元。
国家科技重大专项子课题，2017ZX09301051，组分结构中药新品种奥斯替宝研发及其关键创新技术，2017/01-2020/12，70万元。
广东省自然科学基金团队项目，2015A030312012，肝肠分子因素在UGT酶处置药物中的作用及机制，2015/08-2020/08，300万元。
代表性论文
1. Li YH#, Song WJ#, Ou XJ, Luo GK, Xie YS, Sun RJ, Wang Y, Qi XX,Hu M, Liu ZQ*, Zhu LJ*. Breast cancer resistance protein and multidrug resistance protein 2 determine the disposition of Esculetin-7-O-Glucuronide and 4-Methylesculetin-7-O-Glucuronide. Drug Metab Dispos. 47:203-214, 2019.
2. Li YH#, Lu LL#, Wang LP, Qu W, Liu WQ, Xie YS, Zheng HM, Wang Y, Qi XX, Hu M*, Zhu LJ*, Liu ZQ*. Interplay of Efflux Transporters with Glucuronidation and Its Impact on Subcellular Aglycone and Glucuronide Disposition: A Case Study with Kaempferol. Mol Pharm, 15:5602-5614, 2018.
3. Zheng HH, Wang LP, Zeng SJ, Chen JM, Wang HJ, Yu J, Gong X, Jiang HY, Yang X, Qi XX, Wang Y, Lu LL, Hu M*, Zhu LJ*, Liu ZQ*. Age-related changes in hepatic expression and activity of drug metabolizing enzymes in male wild-type and breast cancer resistance protein knockout mice. Biopharm Drug Dispos. 39(7):344-353, 2018.
4. Chen JM, Zhang QS, Li XY, Gong X, Ruan YJ, Zeng SJ, Lu LL, Qi XX, Wang Y, Hu M*, Zhu LJ*, Liu ZQ*. Tissue distribution and gender-specific protein expression of cytochrome P450 in five mouse genotypes with a background of FVB. Pharm Res. 35:114, 2018.
5. Zhu LJ, Wu JJ, Zhao M, Song WJ, Qi XX, Wang Y, Lu LL*, Liu ZQ*. Mdr1a plays a crucial role in regulating the analgesic effect and toxicity of aconitine by altering its pharmacokinetic characteristics. Toxicol Appl Pharmacol. 320:32-39, 2017.
6. Feng S#, Zhu LJ #, Huang ZS, Wang HJ, Li H, Zhou H, Lu LL, Wang Y, Liu ZQ*, and Liu L*.Controlled release of optimized electroporation enhances the transdermalefficiency of sinomenin hydrochloride for treating arthritis in vitro and in clinic. Drug Des Devel Ther. 11:1737-1752, 2017.
7. Jiang HY, Yu J, Zheng HH, Chen JM, Wu JJ, Qi XX, Wang Y, Wang XC, Hu M, Zhu LJ*, Liu ZQ*. Breast cancer resistance protein and multidrug resistance protein 2 regulate the disposition of acacetin glucuronides. Pharm Res. 34(7):1402-1415, 2017.
8. Yu J#, Zhu LJ#, Zheng HH, Gong X, Jiang HY, Chen JM, Li YH, Zheng HM, Qi XX, Wang Y, Hu M, Lu LL*, Liu ZQ*. Sulfotransferases and breast cancer resistance protein determine the disposition of calycosin in vitro and in vivo. Mol Pharm. 14(9):2917-2929, 2017.
9. Chen JM#, Zhu LJ#, Li XY, Zheng HH, Yan TM, Xie C, Zeng SJ, Yu J, Jiang HY, Lu LL, Qi XX, Wang Y, Hu M, Liu ZQ*. High throughput and reliable isotope label-free approach for profiling 24 metabolic enzymes in FVB mice and gender differences. Drug Metab Dispos. 45(6):624-634, 2017.
10. Chen JM, Zheng HH, Zeng SJ, Xie C, Li XY, Yan TM, Gong X, Lu LL, Qi XX, Wang Y, Hu M, Zhu LJ*, Liu ZQ*. Profiles and gender-specific of UDP-glucuronosyltransferases and sulfotransferases expressions in the major metabolic organs of wild-type and efflux transporter knockout FVB mice. Mol Pharm. 9(14):2967-2976, 2017.
11. Zheng L#, Zhu LJ#, Zhao M, Shi J, Li YH, Yu J, Jiang HY, Wu JJ, Tong YL, Liu YT, Hu M, Lu LL*, Liu ZQ*, In vivo exposure of kaempferol is driven by phase Ⅱ metabolic enzymes and efflux transporters. AAPS J. 18(5): 1289-99, 2016.
12. Zhu LJ#, Lu LL#, Zeng S, Luo FF, Dai PM, Wu P, Wang Y, Liu L, Hu M, Liu ZQ*, UDP-Glucuronosyltransferases 1A6 and 1A9 are the major isozymes responsible for the 7-O-glucuronidation of esculetin and 4-methylesculetin in human liver microsomes, Drug Metab Dispos. 43(7): 977-83, 2015.
13. Dai PM#, Zhu LJ#, Yang XS, Zhao M, Shi J, Wang Y, Lu LL*, Liu ZQ*. Multidrug resistance-associated protein 2 is involved in the efflux of aconitum alkaloids determined by MRP2-MDCKII Cells. Life Sci.127(2015): 66-72, 2015.
14. Dai PM#, Zhu LJ#, Luo FF, Lu LL, Li Q, Wang LP, Wang Y, Wang XC, Hu M*, Liu ZQ*. Triple recycling processes impact systemic and local bioavailability of orally administered flavonoids. AAPS J. 17(3): 723-36, 2015.
